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临床试验在2期取得成功，但3期却失败

发表时间：2024-08-21 11:17

临床试验是药物研发的支柱，是实验室研究与实用性、商业性、真实世界治疗之间的门户。这些试验通常经过几个周期，其中2期和3期是新药研发过程中的关键阶段。然而，有试验的治疗方法在2期显示出前景，但在3期却磕磕绊绊地失败了，这种情况并不少见。了解这些失败的原因对于改进未来的试验并最终改善患者护理至关重要。

2017年，美国食品和药物管理局（FDA）发表了一份名为<22 CASE STUDIES WHERE PHASE 2 AND PHASE 3 TRIALS HAD DIVERGENT RESULTS>（22个2期和3期试验结果不同的案例研究）。有很多试验的例子表明，早期（2期）临床试验是成功的，但后期（验证性，3期）的研究却失败了。事实上，当药物研发项目进入3期研究阶段时，早期临床试验通常都取得了成功，并且人们期望3期研究能够复制2期研究所观察到的成功。然而，我们经常看到的是在大规模的3期研究中无法再现2期研究的成功结果。

3期试验现实情况

3期试验范围更广，涉及数百至数千名受试者。这些试验旨在更大规模地确认治疗的有效性和安全性，并将其直接与现有的标准治疗或安慰剂进行直接比较。3期试验至关重要，因为它们提供了监管批准所需的全面数据（comprehensive data），即所谓的“许可试验”。

尽管2期研究显示出前景，但许多治疗方法在3期研究中失败了。这些失败的原因是多方面的，可以大致分为四个主要方面：

1.群体规模差异

人群多样性：2期试验通常涉及更同质性的患者群体，而3期试验则涵盖更广泛、更多样化的人群。这种多样性可能会引入一些变量，而这些变量在规模较小、控制更严格的2期试验中未被考虑到。例如，基因差异、合并症和同时用药都会影响治疗结果。

样本量：在3期试验的样本量更大，可以发现2期实验中不太常见的副作用或治疗效果的变化。在较少样本量中显示出的明显疗效，在更大规模的试验中可能就不成立了。大样本量需要更多的临床试验中心来招募患者，而且该研究需要设计成多中心的临床试验。

2.研究设计与执行

研究刚度（Study Rigidity）：与 2期试验相比，3期试验通常具有更严格的方案和终点。严格的标准和预定义的结果可能无法充分体现治疗的潜在疗效，从而导致负面结果。3期试验通常在统计学上更严格，在分析3期研究数据时，会采用更严格的统计分析方法，包括控制1类错误、多重性调整、缺失数据处理、估计和处理并发事件（并发症）的策略......

执行挑战：开展大规模试验的复杂性可能会带来后勤问题、不同研究中心研究行为差异以及保持治疗给药一致性的困难。执行方面的挑战还可能包括患者保留（patient retention）、治疗依从性和维持治疗盲态方面的困难……

3.疗效和终点差异

疗效高估（Efficacy Overestimation）：2期的阳性结果可能是由于样本量较小、随访时间较短或统计阈值较宽所致。当扩大规模，实际效果可能会大打折扣。

终点指标：3期试验的主要终点和次要终点可能与2期试验的终点不同，可能在2期就显示出某些指标有所改善，但无法达到3期要求的更广泛、更全面的终点。2期研究可能基于替代终点和生物标志物，而3期研究需要使用衡量患者感觉、功能和生存率的终点来满足监管要求。2期研究的时间通常较短，而3期研究的时间通常较长。

4.非预期的安全问题

罕见不良事件：规模较大的试验可能会发现在规模较小的2期试验中并不明显的罕见且严重不良事件。这些安全问题可能会掩盖所观察到的获益，导致试验失败。

长期影响：3期试验的随访期通常较长，这可能会发现长期的副作用或疗效随着时间的推移而减弱。

在Fogel（2018）的一篇综述论文<Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review>(综述：与临床试验失败相关的因素和提高成功可能性的机会）中提出了以下原因：

“有许多原因表明，具有潜在疗效的药物仍无法证明疗效，包括有研究设计存在缺陷，统计终点不恰当，或者仅仅是临床试验样本量不足（即样本量太小，无法拒绝零假设），这可能是由于患者退出和入组不足造成的。

这里有两个新例子：

StarScape研究是一项3期试验，旨在评估Zinpentraxin Alfa在特发性肺纤维化（IPF）患者中的有效性和安全性，该研究是在为期28周的2期试验基础上开展，其2期试验结果显示出良好的效果。然而，StarScape研究明显失败了，因为它没有达到从基线到第52周用力肺活量（FVC）变化的主要疗效终点，也没有达到任何次要疗效终点。一篇社论指出，StarScape研究的失败可能是安慰剂组中两名患者的FVC测量值异常，导致2期研究中出现假阳性结果。

“……在这些负面结果的推动下，对2期试验的事后重新评估显示，zinpentraxin alfa的明显获益主要是由安慰剂组中的两个异常值引起的，他们的FVC下降超过2000ml/年。”（"...Prompted by these negative results, a post hoc reevaluation of the phase II trial revealed that the apparent benefit of zinpentraxin alfa was primarily driven by two outliers in the placebo group who had an FVC decrease of more than 2,000ml/yr."）

Amylyx生物技术公司进行了一项名为CENTAUR的2期试验，以评估AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的安全性和有效性。尽管样本量相对较小，但CENTAUR研究在主要疗效终点（ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）斜率变化）上取得了具有统计学意义的结果。因此，Amylyx获得了加拿大卫生部和美国FDA的监管批准。然而，作为批准的条件之一是FDA要求完成正在开展的名为PHOENIX的3期研究。当PHOENIX研究结果公布时，主要、次要或亚组分析均未显示出统计学意义，标志着该研究完全失败。